L’impact d’une diète néonatale déficiente en nutriments essentiels à la défense antioxydante sur le métabolisme énergétique à long terme

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés.Preterm infants are faced to oxidative stress resulting from a low antioxidant defence and/or a high oxidant load. Datas suggest that an oxidative stress may impair energy metabolism leading to metabolic syndrome development. Hypothesis: A weak antioxidant defence early in life such as observed in preterm newborns is sufficient to impair energy metabolism later in life. Methods: Four groups of guinea pigs (n=21) received between their 3rd and 7th days of life a control diet (C-1week, C-14weeks) or antioxidant deficient diet (DC-1week, DC-14weeks). At 7 day-old, 1week-groups were sacrificed for plasma and liver sampling whereas 14week-groups were fed with the control diet until 14 week-old. Blood glucose and plasma triacylglycerol were determined at 1, 3, 11 and 13-14 week-old. Glucose tolerance test was performed at 13 week-old. Hepatic antioxidant defences and key proteins regulating lipid and glucose metabolism were measured at 1 and 14 weeks. Results: The oxidized redox status of glutathione associated with the neonatal deficient diet was maintained until at least 14 week-old (p<0.01). The low plasma triacylglycerol, low blood glucose and better tolerance to glucose at 14 weeks (p<0.05) were associated with an oxidized redox status. Conclusion: The low glutathione observed in newborn preterm infants has been reproduced in our animal model. Since the oxidized redox state observed here seems to be protective against impaired energy metabolism and since the cellular redox environment is known to be an important rheostat of metabolism influencing development, it suggests being careful before adopting aggressive antioxidant treatments in preterm infants

Comparison of the dipeptidyl peptidase-4 gene methylation levels between severely obese subjects with and without the metabolic syndrome

Background : The dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) enzyme is a novel adipokine potentially involved in the development of the metabolic syndrome (MetS). Previous observations demonstrated higher visceral adipose tissue (VAT) DPP4 gene expression in non-diabetic severely obese men with (MetS+) vs. without (MetS−) MetS. DPP4 mRNA abundance in VAT correlated also with CpG site methylation levels (%Meth) localized within and near its exon 2 (CpG94 to CpG102) in non-diabetic severely obese women, regardless of their MetS status. The actual study tested whether DPP4 %Meth levels in VAT are different between MetS− and MetS+ non-diabetic severely obese subjects, whether variable metabolic and plasma lipid profiles are observed between DPP4 %Meth quartiles, and whether correlation exists in DPP4 %Meth levels between VAT and white blood cells (WBCs). Methods : DNA was extracted from the VAT of 26 men (MetS−: n=12, MetS+: n=14) and 79 women (MetS−: n=60; MetS+: n=19), as well as from WBCs in a sub-sample of 17 women (MetS−: n=9; MetS+: n=8). The %Meth levels of CpG94 to CpG102 were assessed by pyrosequencing of sodium bisulfite-treated DNA. ANOVA analyses were used to compare the %Meth of CpGs between MetS− and MetS+ groups, and to compare the metabolic phenotype and plasma lipid levels between methylation quartiles. Pearson correlation coefficient analyses were computed to test the relationship between VAT and WBCs CpG94-102 %Meth levels. Results : No difference was observed in CpG94-102 %Meth levels between MetS− and MetS+ subjects in VAT (P=0.67), but individuals categorized into CpG94-102 %Meth quartiles had variable plasma total-cholesterol concentrations (P=0.04). The %Meth levels of four CpGs in VAT were significantly correlated with those observed in WBCs (r=0.55−0.59, P≤0.03). Conclusions : This study demonstrated that %Meth of CpGs localized within and near the exon 2 of the DPP4 gene in VAT are not associated with MetS status. The actual study also revealed an association between the %Meth of this locus with plasma total-cholesterol in severe obesity, which suggests a link between the DPP4 gene and plasma lipid levels

Protein-coding variants implicate novel genes related to lipid homeostasis contributing to body-fat distribution.

Body-fat distribution is a risk factor for adverse cardiovascular health consequences. We analyzed the association of body-fat distribution, assessed by waist-to-hip ratio adjusted for body mass index, with 228,985 predicted coding and splice site variants available on exome arrays in up to 344,369 individuals from five major ancestries (discovery) and 132,177 European-ancestry individuals (validation). We identified 15 common (minor allele frequency, MAF ≥5%) and nine low-frequency or rare (MAF &lt;5%) coding novel variants. Pathway/gene set enrichment analyses identified lipid particle, adiponectin, abnormal white adipose tissue physiology and bone development and morphology as important contributors to fat distribution, while cross-trait associations highlight cardiometabolic traits. In functional follow-up analyses, specifically in Drosophila RNAi-knockdowns, we observed a significant increase in the total body triglyceride levels for two genes (DNAH10 and PLXND1). We implicate novel genes in fat distribution, stressing the importance of interrogating low-frequency and protein-coding variants

Rare and low-frequency coding variants alter human adult height

Height is a highly heritable, classic polygenic trait with ~700 common associated variants identified so far through genome - wide association studies . Here , we report 83 height - associated coding variants with lower minor allele frequenc ies ( range of 0.1 - 4.8% ) and effects of up to 2 16 cm /allele ( e.g. in IHH , STC2 , AR and CRISPLD2 ) , >10 times the average effect of common variants . In functional follow - up studies, rare height - increasing alleles of STC2 (+1 - 2 cm/allele) compromise d proteolytic inhibition of PAPP - A and increased cleavage of IGFBP - 4 in vitro , resulting in higher bioavailability of insulin - like growth factors . The se 83 height - associated variants overlap genes mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates ( e.g. ADAMTS3, IL11RA, NOX4 ) and pathways ( e.g . proteoglycan/ glycosaminoglycan synthesis ) involved in growth . Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low - frequency variants of moderate to large effect associated with polygenic human phenotypes , and that these variants implicate relevant genes and pathways

Génétique et épigénétique du syndrome métabolique

L'obésité viscérale est souvent associée à un profil métabolique détérioré, aussi défini comme un syndrome métabolique (SMet), et qui inclut une résistance à l'insuline, une dyslipidémie et une hypertension. Les individus obèses ne sont pas tous égaux face au développement du SMet et une dysfonction du tissu adipeux, de même qu'une susceptibilité génétique et épigénétique pourraient expliquer cette hétérogénéité. Une précédente analyse transcriptomique du tissu adipeux viscéral (TAV) a identifié plusieurs gènes différentiellement exprimés entre des hommes avec obésité sévère atteints (SMet+) ou non (SMet-) d'un SMet. Le principal objectif de cette thèse était d'identifier des variations génétiques et épigénétiques parmi des gènes différentiel lement exprimés dans le TAV entre des hommes SMet+ et SMet- et qui sont associées à une variabilité de l'expression génique et aux composantes du SMet chez des individus avec obésité sévère. Des associations significatives ont été observées entre une variation génétique des gènes interferon-gamma-inducible protein 30 (IFI30) et thymic stromal lymphopoietin (TSIP) avec l'hyperglycémie / diabète de type 2 et la pression artérielle, respectivement. Des niveaux plus faibles de méthylation globale de l'ADN du génome, en quantifiant la méthylation des éléments répétitifs du génome de type LINE-1, étaient associés avec un plus grand risque de SMet. Les pourcentages de méthylation près de l'exon 2 du gène dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) étaient associés avec son expression génique dans le TAV et avec les concentrations de cholestérol-HDL, mais étaient semblables entre un plus grand groupe d'individus SMet+ et SMet- dans le TAV et les globules blancs périphériques. Finalement, une approche d'analyse in silico a été proposée afin de cibler des gènes candidats de l'obésité dont l'expression serait potentiellement régulée par la méthylation dans leur pomoteur. Cette dernière étude a été effectuée lors d'un stage à l'étranger et l'approche proposée serait applicable dans d'autres contextes pathologiques, dont le SMet. Cette thèse dresse donc un aperçu des connaissances actuelles sur la génétique et l'épigénétique du SMet et les résultats qui y sont présentés contribueront, à leur manière, à améliorer notre compréhension de la pathophysiologie du SMet, ainsi que la susceptibilité génétique et épigénétique à développer des complications métaboliques en présence d'obésité

DEPARTEMENT DES SCIENCES DES ALIMENTS ET DE NUTRITION

à la Faculté des études supérieures et postdoctorales de l&apos;Université Laval dans le cadre du programme de doctorat en nutrition pour l&apos;obtention du grade de Philosophiae doctor (Ph.D.